新基因疗法：“精准编辑”和“病毒外壳”

辛嘉

提到基因疗法，人们首先会想到“基因剪刀”。剪除致病基因片段，已被证实可以用来对抗某些癌症等疑难病症。在生物科技日新月异的今天，基因疗法也在飞速发展——“精准编辑”和“病毒外壳”将基因疗法提升到新的高度。

“精准编辑”——新基因疗法

“空间转录”技术更好地分析基因

近年来，一些用于对抗复杂疾病（如脊髓性肌萎缩、酶缺乏症和某些癌症）的革命性医疗方法，都是基于基因疗法实现的。基因疗法，通常指通过生物类药物来控制及改变基因，从而达到预防和治疗疾病的效果。

化学生物学家大卫·刘指出，大多数遗传疾病都可以在基因层面治疗。传统基因疗法是破坏及消除致病基因片段，而最新的技术是基因修正，这是理念上的转变。

大卫和他的同事开发出两种颇有前景的基因修正方法：第一种叫作“碱基编辑”，将基因的受损部分与一种酶结合，这种酶可以将一种核苷酸转化为另一种核苷酸，例如将胞嘧啶转化为胸腺嘧啶，将腺嘌呤转化为鸟嘌呤，从而达到修正基因的目的，目前该方法仅对特定的碱基有效;第二种叫作“精准编辑”，将基因的不良部分与逆转录酶连接起来，并通过带遗传信息的基因（DNA）将编辑内容精准插入基因组序列。

以上两种基因编辑方法，可以通过多阶段的生化过程引导RNA转化为DNA，最终修正目标基因。最重要的是，“碱基编辑”和“精准编辑”都仅处理一条DNA链，这对细胞而言是一个更安全、破坏性更小的治疗过程。

如果把传统基因疗法比作一把剪刀的话，那幺“精准编辑”就像一根铅笔，不仅能够对目标基因进行改变，还可以不断“绘制”出新片段，替换之前的片段，不断调整基因。

人类基因组由30多亿个包括基因的碱基组成。针对这些基因进行测序、分析乃至“精准编辑”，需要进行大量的数据处理，以保障结果的完整性和可靠性，这就需要用到功能强大的计算机。

超过7.5万种基因突变与人类的疾病相关，包括早衰、代谢紊乱、耳聋和失明等遗传疾病。“精准编辑”技术与计算机技术相结合，可以修正这些突变，从而达到预防和治疗疾病的效果。

英国《自然》杂志近日报道了中国科学家在小麦基因编辑抗病育种研究中所取得的最新突破，即“精准编辑”。中国科学院的多个科研团队通过合作，分析出新型小麦MLO突变体的分子机制，并通过多重基因组“精准编辑”，实现了对小麦MLO突变体相关遗传信息的精准操控，增强其抗白粉病和高产的特性，从而使主栽小麦品种快速获得抗白粉病的优异特性。

中国的科研团队利用传统育种方法，将基因突变体与小麦主栽品种进行杂交，再通过几代回交将抗病优良性状引入主栽品种。更重要的是，他们利用多重基因组“精准编辑”技术，直接在小麦主栽品种中制造出相应的基因突变，仅用2—3个月就成功让多个小麦主栽品种获得了白粉病抗性，且生长和产量均不受影响。相比于传统的育种方法，基因组“精准编辑”育种极大缩短了进程。

在一些国家的科研机构推动的动物实验中，对牛的基因进行“精准编辑”，可使牛长出短而光滑的毛，让它们更容易抵御炎热的天气。未承受炎夏高温压力的牛更容易增加体重，从而提高产肉量。从事基因编辑技术研发的公司Recombinetics表示，牛的基因编辑性状可以遗传下去，因此它们的胚胎可以用来繁殖具有相同短毛的后代，这一特性有利于优化牛肉生产。

如今，科学家在哺乳动物的细胞中进行了各种可能实现的基因编辑，不仅仅是简单地插入或删除DNA片段。各国的有关实验室都致力于提高基因编辑的实用性。

大多数药物都是可以集成在药丸里的小型分子，而基因编辑工具是又大又复杂的分子，难以把它们塞进药丸让病人吞下，或者把它们直接注射到人体内，必须找到其他方法，让它们进入患者的细胞。科学家找到了一种载体——病毒，将基因编辑工具纳入腺相关病毒等小型病毒。这些用于治疗的病毒已经在一些药物中得到应用，它们可以进入人体细胞，释放其搭载的用于治疗的基因片段。

如今，腺相关病毒是许多基因治疗方案的首选载体。相关动物实验表明，选择合适的病毒，结合具有特性的基因，就可以实现高效的“靶向治疗”。然而，有治疗作用的病毒有时难以大规模生产，而且会在一定程度上引起人体的免疫反应，这会破坏疗效，甚至让患者的身体出现不良反应。

瑞典隆德大学的神经医学家开发出一项新技术，利用“病毒外壳”将基因疗法施加给需要接受治疗的人体细胞。这种方法通常是通过在实验室中培养病毒来实现的。这些病毒接受了无害化改造，被形象地称为“病毒外壳”。它们可以将新的遗传物质输入人体细胞，从而取代基因受损的部分，直至将基因组中的不良部分完全替换。

神经医学家托马斯·比约克和他的研究小组开发出一种加工“病毒外壳”的方法，让它们能够精准地到达需要治疗的人体细胞。这个过程结合了计算机模拟以及基因测序和编辑技术。

托马斯和他的团队在动物细胞培养模型中研究了数百万种新的病毒变体，创造出各种各样的“病毒外壳”，并创建了相应的计算机模型。通过这个系统，可以为特定的病变细胞选择合适的“病毒外壳”。在一个医疗案例中，科学家用这种方法把抑制帕金森症的多巴胺导入了病变的神经细胞，起到了治疗效果。

托马斯表示：“你可以把这看作一种戏剧性的加速——从数百万年到数周。我们能够做到这一点的原因是，将每一代‘病毒外壳’与需要治疗的神经细胞进行平行式的研究，从而实现‘病毒外壳’的进化，最适合的‘病毒外壳’能够发展出下一代。我们也可以通过这个过程了解到，是什幺原因使‘病毒外壳’的工作效率提高或降低，再建立计算机模型。”

有了这种新方法，可以大大减少对实验室动物的需求，因为同一种医疗用病毒的数百万个变种，可以在一个计算机模型中进行研究。研究成果可经模型从动物身上转移到人类细胞环境中。

除了通过修正和替换基因片段治疗疾病，分析、研究基因的技术也在不断发展。2022年初，一项名为“空间转录”的技术受到生物科学界的关注，有多个商业系统对该技术开展了研究和应用。

“空间转录”技术通俗地讲，就是把基因的结构和特性换一种方式呈现出来，让它更直观，从而方便人们进行分析和研究。Genomics公司推出的Visium空间基因表达平台，就是基于最先进的“基因转录”技术建立和运行的。随着学术团队不断开发出新的方法，科学家绘制的基因图谱越来越直观，分辨率也越来越高。

目前研究人员正在基因图谱领域开发“分层组转录”技术。例如，耶鲁大学生物医学工程师开发了一个名为DBiT-seq16的平台，采用最新的微流体系统对基因进行“分层组转录”，可以同时对数千段mRNA和数百个蛋白质分子进行标注，呈现清晰的特性标签以及产生抗体的情况。这对于基因研究和相关疗法的开发具有重大意义。

可以说，“基因转录”技术是基因疗法不断发展的基础。有了这项技术，“精准编辑”特定基因序列的疗法能够更好地发展。

编辑：姚志刚  winter-yao@163.com