国学经典,永久流传《诗经朗诵全集》
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2023-07-31
为了帮助临床医生和研究者理解网络荟萃分析的统计方法和解释结果,作者以本文为例,从统计学家的角度指出了一些可能使结论误判的问题。一般来说,在临床研究中应谨慎使用MTM的统计方法。
多种治疗措施的荟萃分析(meta-analysis of multiple treatment measures,MTM),又称网络荟萃分析,是对多种治疗措施进行比较和排序的荟萃分析。但MTM的统计方法复杂难懂,应用于临床研究可能导致研究结论不准确。
统计人员在审核临床研究文章时做不到以下两点:第一,由于缺乏临床专业知识,无法充分理解当前研究问题的临床或科学意义。但这些研究结论的准确性关系到患者的健康,统计人员可以从患者的角度进行评价。第二,统计学家分不清结论的对错。相反,他们的任务是评估现有数据是否能支持报道的结论。那么,根据“无伤害原则”:数据是否足以支持结论,以避免其误导临床决策?虽然在很多情况下,要求作者提供更多或不同的信息有助于判断,但Ribassin-Majet等人1的文章表明,在临床研究中过早应用复杂的统计方法会导致潜在的问题。
比较治疗措施T1和T2的单个随机对照研究(RCT)虽然有效且足以测试疗效,但不能给出决定性的结论,因为它需要独立的验证。当有许多关于这一研究问题的有效随机对照试验时,元分析是建立共识的一个有价值的工具。所有比较T1和T2的研究都应纳入分析,无效研究应排除在外。估计每个有效研究的效果量。这些效应之间的比较确保了它们之间存在合理的同质性(同质性,如数据集中的其他数学假设,通常是被证伪的,但没有被验证)。排除所有异质性后,组合效应量及其置信区间将指导结论。比较两种治疗措施的研究越有效,每个研究中每个治疗方案的样本量越大(不是所有研究的总样本量),就越有可能得出决定性的、准确的一致结论来比较两种治疗措施。MTM(multi-treatment measures meta-analysis)又称网络元分析,是将传统的两个指标比较的元分析扩展为多指标比较和排序的元分析。在MTM,上述标准适用于每个配对群体之间的比较。
让我们认为Ribassin-Majet等人1中的每个治疗组(7个治疗,21个配对和比较组合是可能的)都符合荟萃分析标准。在配对比较中,有7个RCT比较了放化疗序贯辅助化疗(AC;CRT-AC)和单独放疗(RT)(每次试验每次治疗平均90名患者)。进一步的分析旨在评估4项随机对照试验(平均101例患者)中CRT和RT之间的比较。在剩下的配对比较中,一对包含三个RCT,四对包含两个RCT,四对只有一个RCT,其他10对完全没有。排名最高的两种治疗方法是CRT-AC和CRT。这是一种巧合还是因为这两种治疗方法涉及的RCT数量和标本数量足以使其在排名前列中占据优势?
与此同时,诱导化疗(IC)之后是CRT(IC-CRT),这是一种永远不会与RT或CRT-AC直接比较的治疗方法,在最佳治疗方法中排名第三。这是通过数学假设实现的。假设非观察配对组之间发生比较,则通过观察配对组之间的直接比较来估计非观察配对组之间的比较结果(间接比较)。
风险比(HR)用于表示影响量。某一随访时间的风险函数是指当时生存曲线对数的负斜率,某一随访时间两条生存曲线(T1对T2)比较的HR就是该风险函数在当时的比值。总的来说,HR函数随随访时间而变化。当一个HR出现在文献中,比如本文中的例子,如果没有提到时间,HR代表一个比例风险的假设(HR常数)。
根据前面介绍的定义,临床医生或者其他研究人员、统计人员真的了解HR对患者的意义吗?当然,我们可以准确地定义HR,描述其计算过程以及在统计检验和预测中的作用,但HR是建立在一个不确定的假设(比例风险)上的。怎样才能把HR和病人联系起来?
在这种情况下,更可靠的效应量是曲线下面积(AUC)2,3,或T1组中的患者将比T2组中的患者活得更长的概率。这两个病人是从人群中抽样的。如果存活时间更长的患者被标记为成功,另一个被标记为失败,那么应该取样多少对以使T1组比T2组多一个成功的病例?这是需要治疗的患者人数(NNT;;相当于1/[2AUC-1])。2,4NNT水平越低,一种治疗比另一种更好。AUC或NNT不仅反映了个体的影响,而且与HR不同,它们不需要有限的假设,并且可以从任何RCT进行估计,而不管结果指标。
人力资源和NNT之间有什么关联?一般来说,不会。AUC是通过比较每个RCT中每个患者的生存期得出的,而P值是通过比较RCT之间的效应量得出的。根据本例中的报告,21个配对比较中有10个缺失。此时,P值受研究总人数和样本量的影响大于效应量。
如果所有的研究组都给予相同的治疗措施,那么最终的目标应该是对七种治疗措施进行排序吗?我们希望我们的医生能为我们提供最合适的治疗措施。所以,理想情况下,从七种处理措施中为群体中的每个个体选择最合适的方案是最重要的目标。
我们用下面的简单例子来说明这些目标之间的区别。假设在一个群体中,男女各半,T1对男性100%有效,对女性没有影响,而T2则完全相反。T3的疗效男女均为50%。MTM的结论应该是三种措施是等效的,即三种措施的有效率都是50%。很明显,对男性来说,疗效的顺序是T1、T3、T2,对女性来说是T2、T3、T1。如果给个体患者首选方案(男T1,女T2),疗效100%;如果对所有患者进行任何一种治疗,疗效都会减半。在这种情况下,与RCT相比,性别削弱了任何两种治疗措施的效力。找到疗效的弱化因素是个体化或精准化医疗的基础。6,7
本例对个体RCT弱化因素的分析可能揭示7个不同的亚组,对应不同亚组的7种治疗措施将是最合适的方案。虽然CRT-AC最合适的子集可能具有最大的样本量,但对大多数患者来说,将CRT-AC应用于所有患者可能仍然是错误的决定。这意味着一种假设,即对于特定人群的最佳治疗措施也适用于该人群中的所有个体。
作为一名统计学家,我怀着崇敬的心情阅读关于MTM的统计文献:理解起来很难,但很有趣,假设表达得很清楚,数学推导也很完美。但是,如果将这种高水平的统计方法应用于临床研究,研究人员面临着巨大的压力,必须确保统计数据符合如此重要的数学假设。在这部分的讨论中,我只指出了这项研究中可能质疑其结论的许多假设中的一些。正如其中一篇引用文献所总结的:“MTM的方法论仍然是统计专家的研究领域,对MTM结果的解释也是一个挑战。”8 (p169)里巴辛-马耶德等人1的结论是否正确?这个很难给出肯定的答案,因为数据并没有明确支持它的结论。在解决所有复杂问题之前,将如此复杂的统计方法应用于临床研究是危险的。
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